Nature打開神秘通路：利用mRNA結(jié)合蛋白對(duì)抗癌癥

早在50年前，科學(xué)家們就開始了針對(duì)真核起始因子3（eIF3）的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)eIF3結(jié)合一組特異的mRNAs，其選擇性控制mRNA翻譯的能力才會(huì)被開啟。eIF3與這些mRNAs結(jié)合打開了eIF3中的一個(gè)口袋，隨后附著在mRNA的端帽上，觸發(fā)了翻譯過程。

近期來自加州大學(xué)伯克利分校的研究人員發(fā)現(xiàn)這一通路中的新機(jī)制，指出一種有前景的新藥物靶標(biāo)可以控制機(jī)體一小部分蛋白質(zhì)的生成，而這些蛋白對(duì)于調(diào)控生長和細(xì)胞增殖至關(guān)重要。

如果癌細(xì)胞正在生成過多的mRNA，你可以通過阻止癌細(xì)胞利用這一mRNA來生成蛋白質(zhì)由此讓它們停工。由于常規(guī)的翻譯不會(huì)利用這一結(jié)合蛋白——并不是每個(gè)mRNA都利用該蛋白，你或許能夠通過靶向它來獲得更特異的抗癌效應(yīng)。“對(duì)于我來說，就像發(fā)現(xiàn)了打開舊書桌中隱藏抽屜的一個(gè)秘密杠桿。這一書桌存在了大約15億年，數(shù)十年來許多人一直在研究它，而我們發(fā)現(xiàn)了如何觸動(dòng)這一通路”，文章作者加州大學(xué)伯克利分校分子與細(xì)胞生物學(xué)、化學(xué)教授Jamie Cate說。

40多年前提出的一個(gè)重要觀點(diǎn)認(rèn)為，所謂的起始蛋白必須結(jié)合每個(gè)mRNA末端的一個(gè)化學(xué)把手，通過蛋白質(zhì)制造工廠——核糖體開始啟動(dòng)翻譯。直到現(xiàn)在，eIF4E都被認(rèn)為是所有的mRNA的起始蛋白。

“當(dāng)細(xì)胞無法控制如何利用這一化學(xué)把手時(shí)，細(xì)胞會(huì)失去控制并致癌。直到現(xiàn)在，人們一直認(rèn)為應(yīng)歸因于結(jié)合這一把手的eIF4E。我們發(fā)現(xiàn)40多年來藏而不露的另一個(gè)蛋白，也結(jié)合了mRNAs末端的化學(xué)把手促進(jìn)了翻譯。它是eIF3的一個(gè)組件，一種叫做eIF3d的蛋白，此前從未將它與結(jié)合這一化學(xué)把手聯(lián)系到一起，”Cate說。

研究人員對(duì)eIF3d采用X-射線晶體學(xué)揭示出，當(dāng)eIF3結(jié)合這一mRNA標(biāo)簽時(shí)必須發(fā)生結(jié)構(gòu)重排，由此打開了這一秘密隔室。研究人員計(jì)劃利用冷凍電鏡開展進(jìn)一步的研究定位開啟這一隔室的真正觸發(fā)器。