血液中的游離DNA——未來的“分子聽診器”

除了紅細胞、白細胞和各種激素，每一滴血液中還含有微量的DNA，它們來自身體內死去的細胞。近幾年，測序技術的飛速發展催生了所謂的游離DNA（cfDNA）檢測。其中，大家最熟悉的莫過于無創產前檢測。當然，應用還遠不止這些。

加州大學圣地亞哥分校的Kun Zhang教授表示：“當細胞因各種原因死亡時，它們會將DNA釋放到血液中。如果你能夠識別它們來自哪里，就有可能檢測身體不同部位的損傷。”cfDNA檢測只需要簡單的抽血，因此它有望大大提高臨床醫生診斷各種疾病的能力。用一位研究人員的話說，cfDNA有望成為終極的“分子聽診器”，從而開創一種全新的行醫模式。

cfDNA測序的第一個商業化應用于2011年推出。它通過檢測母體血液中胎兒的DNA片段來篩查常見的染色體疾病，如唐氏綜合征（21三體）等。這些母體血液檢測正在快速取代那些準確程度不太高的檢測程序，如超聲波檢測加血液分析。

最近，研究人員又開始利用cfDNA來開發液體活檢，也就是分析腫瘤的遺傳組成，或尋找癌癥復發的證據。腫瘤在生長和分裂時常常將DNA釋放到血液中，并且它們往往充滿突變，這就使得腫瘤DNA與正常DNA明顯不同。首個液體活檢的檢測在三年前才推出，目前還不屬于常規保健的一部分，但這個領域正在快速地發展。

研究人員還用類似的cfDNA方法對新移植的器官進行檢測。目前，移植醫生通過反復活檢來檢查移植器官的健康，這不僅昂貴，也是侵入性的。在移植后，來自新器官的少量供體DNA開始進入血液循環。如果宿主的免疫系統攻擊外來器官，那么隨著越來越多的外來細胞死亡，供體DNA的比例會增加。CareDx公司目前已經推出一項針對腎移植患者的檢測。

也許，這些還僅僅是開始。研究人員正在探索是否能利用DNA片段來發現慢性感染，或在癥狀出現之前檢測出疾病。從技術上說，這是可行的。真正的問題在于它是否有效、低成本且容易實現。斯坦福大學的Stephen Quake等人開始探索能否可靠地判斷感染，這無異于大海撈針。病毒或其他病原體的DNA也許只占十萬分之一，甚至更低。

研究人員通過降低血液樣本中的人類DNA來提高信號。他們創辦的公司Karius在今年早些時候推出了一項檢測，可鑒定住院患者的細菌、真菌、病毒或寄生蟲。對于活檢困難、不明感染或太過虛弱的人來說，這種方法特別有用。

當然，cfDNA檢測要想兌現最終的承諾——監控身體任何部位的功能——必須有一個對象。對于懷孕、癌癥和感染而言，它都有一個單獨的基因組可分析（分別來自胎兒、腫瘤或感染源）。對于其他疾病，研究人員首先需要解決一個棘手的問題：確定DNA來自哪個組織或器官。測序在這里并不能起多大作用，因為所有細胞的基因組基本相同。

一個解決辦法是檢測甲基化。在不同器官之間，甚至同一器官的不同細胞類型之間，它們有著不同的模式。Kun Zhang的研究小組繪制了全身的甲基化圖譜，這樣就可以根據其特征模式來追蹤DNA片段的起源。

華盛頓大學的遺傳學家Jay Shendure將cfDNA稱為未來200年的“分子聽診器”，并開發了一種替代方法來追蹤cfDNA的起源。在不同組織中，DNA包裝壓縮的方式有所不同。因此，當細胞死亡時，DNA被切斷的方式也各異。比如，心肌cfDNA與腦細胞cfDNA的長度就不同。在最近一項研究中，他們就利用這種模式來確定五名癌癥患者的腫瘤來源。

未來，適合游離DNA檢測的疾病還包括中風和自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡。不過，看到信號也并不意味著是一項好的檢測。除了準確，檢測還必須是經濟且實用的，這可能需要大量的微調和改造。總之，通過這小小一管血，我們未來有機會更好地監控健康狀況。