癌細(xì)胞Wnt信號(hào)研究提出治療新方法

研究人員篩選了一個(gè)激酶復(fù)合物文庫(kù)，隨后進(jìn)行了先導(dǎo)物優(yōu)化，從而導(dǎo)致了NCB-0846的發(fā)現(xiàn)，它可以抑制IC50值為21納米的TNIK的激酶活性。

大腸癌是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因，每年導(dǎo)致全球約700000人死亡。超過(guò)90%的大腸癌在Wnt信號(hào)組件基因中攜帶體細(xì)胞突變，如腺瘤結(jié)腸息肉（APC）抑癌基因，從而導(dǎo)致Wnt信號(hào)的組成性激活。這反過(guò)來(lái)又造成CSCs的產(chǎn)生，它們通常可對(duì)常規(guī)化療產(chǎn)生耐藥性。因此，阻斷Wnt信號(hào)的治療藥物，有可能根除癌癥干細(xì)胞，并治愈疾病。然而，盡管有豐富的資料數(shù)據(jù)，并對(duì)相關(guān)研究和研發(fā)有大量投資，但目前卻沒(méi)有Wnt抑制藥物被納入臨床實(shí)踐。

由日本國(guó)立癌癥中心（NCC）、日本理化學(xué)研究所生命科學(xué)技術(shù)中心（CLST）等處的研究人員組成的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)新的小分子Wnt抑制劑，命名為NCB-0846。這種抑制劑可為藥物難治性大腸癌患者，提供一種新的治療方案。

這一研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》雜志。

研究人員先前研究了T細(xì)胞因子4（TCF4）和β-catenin轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的組件，并將Traf2-和Nck-相互作用蛋白激酶（TNIK）確定為TCF4/β-連環(huán)蛋白復(fù)合物的一個(gè)重要調(diào)控元件。TNIK在通路的最下游部分調(diào)節(jié)著Wnt信號(hào)，據(jù)預(yù)計(jì)，即使在攜帶APC基因突變的大腸癌細(xì)胞中，其藥理抑制也能阻斷這個(gè)信號(hào)。

研究人員篩選了一個(gè)激酶復(fù)合物文庫(kù)，隨后進(jìn)行了先導(dǎo)物優(yōu)化，從而導(dǎo)致了NCB-0846的發(fā)現(xiàn)，它可以抑制IC50值為21納米的TNIK的激酶活性。RIKEN CLST研究人員進(jìn)行的X射線(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，NCB-0846可結(jié)合一個(gè)無(wú)效構(gòu)象的TNIK，這對(duì)于Wnt抑制可能是必不可少的。

NCB-0846是口服給藥，可抑制患者來(lái)源的大腸癌異種移植物的生長(zhǎng)。NCB-0846可抑制大腸癌細(xì)胞的各種CSC活性，以及它們的CSC標(biāo)志物的表達(dá)。

NCC研究院化療和臨床研究部主任Tesshi Yamada博士說(shuō)：“NCB-0846這些有前途的臨床前數(shù)據(jù)讓我們很受鼓舞，特別是考慮到目前靶定這條途徑的困難，我們希望不久在NCC醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。”NCB-0846目前處于臨床前發(fā)展階段，旨在研究性新藥（IND）申報(bào)。