抑制活化血小板中轉(zhuǎn)錄因子NFAT活性可增強其聚集并加劇革蘭氏陰性細菌敗血癥 |
| 發(fā)布時間：2024-09-18 17:06:34點擊次數(shù)： 作者： |
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1. 凝血酶受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活人和小鼠血小板中的NFAT；
2. 抑制血小板中的NFAT促進聚集和中性粒細胞相互作用；
3. 抑制NFAT可增強血小板功能減退患者的凝血；
4. 血小板中的NFAT阻斷會促進細菌性敗血癥的NETosis和炎癥。
 敗血癥是由微生物播散性感染引起的，革蘭氏陰性菌引起的敗血癥約占所有病例的60%。這種疾病的治療包括使用抗生素和液體，每年約花費200億美元。迄今為止，所有用于治療敗血癥或革蘭氏陰性菌敗血癥的免疫調(diào)節(jié)療法都在臨床試驗中失敗，這凸顯了迫切需要揭示這種綜合征的病理生理學(xué)，以開發(fā)新的有效藥物。
敗血癥的特征是宿主反應(yīng)，包括先天免疫細胞釋放細胞因子來對抗感染，并且通常與血栓形成有關(guān)。彌漫性血管內(nèi)凝血是嚴重敗血癥的標志，也是死亡的主要原因。然而，目前的抗凝藥物治療對膿毒癥治療效果不佳，尤其是由于出血的并發(fā)癥。因此，更好地了解導(dǎo)致膿毒癥彌漫性凝血的細胞和分子途徑對于設(shè)計新的治療干預(yù)措施至關(guān)重要。通過高遷移率族蛋白1(HMGB-1)依賴的脂多糖(LPS)在巨噬細胞胞質(zhì)中的重新定位激活的Caspase-11和gasdermin-D參與膿毒癥和彌漫性血管內(nèi)凝血。中性粒細胞在膿毒癥期間也起著關(guān)鍵作用。中性粒細胞胞外陷阱(NET)是革蘭氏陰性細菌敗血癥期間彌漫性凝血的主要驅(qū)動因素，其形成受到外部和內(nèi)部程序的嚴格調(diào)控。最近的研究表明，血小板和中性粒細胞之間的相互作用對于驅(qū)動NET的形成和維持彌漫性凝血至關(guān)重要。在這種情況下，血小板不僅通過凝血級聯(lián)（例如凝血酶）被激活，還通過直接接觸入侵的病原體和/或與中性粒細胞直接相互作用而被激活。特別是，活化的血小板可以募集中性粒細胞并誘導(dǎo)NET的釋放。同時，NET成分進一步促進血小板活化并導(dǎo)致有害的反饋回路，導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血、組織器官氧合不良和器官衰竭。
多條交叉途徑導(dǎo)致血小板活化。值得注意的是，盡管血小板沒有細胞核，但它們的細胞質(zhì)中卻含有轉(zhuǎn)錄因子。長期以來，人們認為這些轉(zhuǎn)錄因子僅僅是巨核細胞的殘余。然而，零星的報告表明，調(diào)節(jié)免疫細胞功能的轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB或PPARϒ）也調(diào)節(jié)血小板的止血活性。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的其他轉(zhuǎn)錄因子也調(diào)節(jié)血小板的止血或免疫功能的可能性在很大程度上被忽視了。
本研究中探討的另一種免疫調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子--活化T細胞的核因子(NFAT)，也調(diào)節(jié)血小板功能的假設(shè)。通過采用多管齊下的方法證明了，針對血小板中NFAT的非轉(zhuǎn)錄活性有望開發(fā)出治療危及生命的血小板功能障礙的創(chuàng)新療法，并提供了一種干預(yù)策略來調(diào)節(jié)革蘭氏陰性細菌敗血癥期間的彌漫性血管內(nèi)凝血和NETosis�？傮w而言，數(shù)據(jù)表明，血小板中NFAT的生理激活可作為控制血小板聚集、血小板與中性粒細胞之間的相互作用、敗血癥期間NET的誘導(dǎo)的基本檢查點，從而調(diào)節(jié)炎癥。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.002.
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