血小板中干擾素基因刺激蛋白（STING）激活后，通過增強血小板活化及顆粒分泌，加重膿毒癥相關(guān)性血栓形成

膿毒癥是一種由細菌感染引起的具有臨床挑戰(zhàn)性的全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。膿毒癥患者極易發(fā)生感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和多器官功能障礙綜合征（MODS）。血栓形成與凝血功能障礙作為膿毒癥的常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性肺損傷（ALI）、急性腎損傷（AKI）、多器官衰竭并最終死亡的重要原因。

血小板由巨核細胞成熟過程中脫落產(chǎn)生，維持著凝血系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。除止血功能外，血小板還參與抗感染固有免疫防御并促進炎癥反應(yīng)。膿毒癥發(fā)生時，血小板被入侵的病原體或炎癥因子激活，進而與其他免疫細胞相互作用并聚集于微生物感染部位。激活的血小板會釋放活性氧、抗菌肽、防御素和蛋白酶等抗菌物質(zhì)，以殺滅細菌病原體。血小板相關(guān)指標(biāo)（如血小板計數(shù)、血小板-白細胞聚集體數(shù)量及P-選擇素水平已被認定為預(yù)測膿毒癥預(yù)后的生物標(biāo)志物。

中性粒細胞激活后可形成中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），在感染組織中捕獲并吞噬微生物。血小板會被招募至NETs處，進一步促進NETs形成，增強對病原體的殺傷作用。炎癥狀態(tài)下，血小板可被病原體或炎癥因子激活，并通過P-選擇素、CD40L、TLR4和GPIbα與中性粒細胞相互作用，最終引發(fā)NETs形成和膿毒癥相關(guān)性血栓。NETs的過度形成是炎癥性血栓的重要誘因。

干擾素基因刺激蛋白（STING）是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)連接傳感蛋白，在感染過程中對病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）引發(fā)的炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。STING可被環(huán)二核苷酸（CDNs）等小分子核苷酸激活，從而啟動固有免疫應(yīng)答。環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）是STING的常見激動劑，在哺乳動物細胞中，可由環(huán)GMP-AMP合酶（cGAS）響應(yīng)胞質(zhì)DNA或外源性微生物感染而產(chǎn)生。STING激活后，可通過TANK結(jié)合激酶1（TBK1）/干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）通路和核因子-κB（NF-κB）通路，誘導(dǎo)I型干擾素（IFN）及其他炎癥因子的表達。血小板是血栓形成的核心細胞，但也在在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，STING在炎癥性血栓形成過程中是否調(diào)控血小板功能，目前尚不清楚。

本研究中，作者發(fā)現(xiàn)血小板中的STING通過促進血小板活化和NETs形成，加重了膿毒癥誘導(dǎo)的血栓形成。機制上，STING與突觸融合蛋白結(jié)合蛋白2（STXBP2）相互作用，維持血小板中可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體（SNARE）復(fù)合物的組裝，進而促進血小板顆粒分泌。此外，膿毒癥來源的cGAMP可促進SNARE復(fù)合物組裝，加速血小板顆粒釋放和膿毒癥相關(guān)性血栓形成，這一過程可能依賴于STING的棕櫚酰化修飾。這些發(fā)現(xiàn)表明，STING有望成為治療血小板相關(guān)膿毒癥血栓的潛在靶點。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.015.