內陷突觸膜處的順式B7:CD28相互作用可提供CD28共刺激信號，并促進CD8⁺T細胞功能及抗腫瘤免疫

CD28是一種共刺激受體，出生時即在所有小鼠和人類T細胞表面表達，可從數量和質量兩方面調控T細胞受體（TCR）應答。人類T細胞中與衰老相關的CD28表達缺失，與對病原體的免疫應答受損相關聯。CD28信號異常是癌癥、自身免疫病及病毒感染中T細胞功能障礙的標志性特征。盡管早期研究認為CD28對CD4⁺T細胞更為重要，但其在CD8⁺T細胞中的作用正日益受到重視，包括啟動初始CD8⁺T細胞活化、調控效應型和記憶型CD8⁺T細胞功能。

CD28有兩個配體——B7-1（CD80）和B7-2（CD86），已知二者主要表達于專職抗原呈遞細胞（APCs）表面。在次級淋巴器官中，B7與CD28的反式相互作用（trans-interactions）會在TCR結合（第一信號）的基礎上觸發關鍵的第二信號，進而促進T細胞增殖、存活、遷移及細胞因子產生。然而，由于非免疫細胞普遍不表達B7分子，外周組織中的B7配體往往相對匱乏。這引發了一個問題：外周組織中是否存在CD28共刺激，若存在其機制又是什么？B7配體也可由T細胞自身表達，其表達途徑包括：T細胞內在CD80和CD86 mRNA的翻譯，或通過膜表面蛋白吞噬轉移（trogocytosis）——即T細胞通過與APCs的物理接觸，從后者獲取膜蛋白的過程。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型中，T細胞是病變組織中主要的B7表達細胞。但T細胞表達B7的生理意義目前尚不清楚。

為此，作者提出假設：CD28可在同一T細胞表面/膜上與B7發生順式相互作用（cis-interactions），進而提供共刺激信號。研究證實了順式B7:CD28相互作用的存在，并明確了其拓撲學要求、亞細胞定位及生理效應。研究結果表明，在PI3K和SNX9驅動的膜重塑作用下，CD8⁺T細胞會表達B7配體，且這些配體在免疫突觸的膜內陷結構處與CD28發生順式相互作用。順式B7:CD28相互作用通過PKCθ觸發CD28信號傳導，進而促進CD8⁺T細胞存活、遷移及細胞因子產生。在小鼠腫瘤模型中，T細胞內在的順式B7:CD28相互作用缺失會導致腫瘤內T細胞數量減少，并加速腫瘤生長。因此，CD8⁺T細胞表面的B7配體可在外周組織中引發細胞自主性CD28順式共刺激，提示順式信號傳導可能是增強T細胞功能的通用機制

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.04.005.