急性抑制線粒體的ATP生成可阻止細胞凋亡，并為NLRP3炎癥小體的激活提供關鍵信號

炎癥小體是胞質(zhì)內(nèi)的危險感知復合物，由寡聚化的感受器蛋白和蛋白酶caspase-1組成，通常通過接頭蛋白ASC的多聚體進行連接。炎癥小體一旦形成，caspase-1不僅會切割促IL-1β前體和促IL-18前體，生成具有生物活性的細胞因子，還會切割成孔蛋白gasdermin-D (GSDMD)，后者隨即插入細胞膜，導致炎性IL-1釋放和細胞焦亡。在能夠成核組裝炎癥小體的感受器中，NLRP3尤為突出，不僅因其可被極其廣泛的內(nèi)源性和外源性激活物激活，還因其在多種疾病的免疫病理過程中發(fā)揮著重要作用。盡管NLRP3可被某些微生物病原體觸發(fā)，但同時又有很強的引發(fā)病理性炎癥的傾向，目前尚不明確究竟何種保護性功能足以解釋NLRP3在進化中的保守性。NLRP3是由其激活物引發(fā)的細胞應激信號間接觸發(fā)的。盡管其具體的激活機制尚未闡明，但已有的多項研究提示線粒體就參與其中。鉀（K⁺）外流曾被認為是NLRP3激活的共同觸發(fā)因素，但作者的相關研究以及他學者的均已證實：在沒有K⁺外流的情況下，NLRP3的激活原則上仍可發(fā)生。其激活物的其他效應，包括使NLRP3重新定位到內(nèi)體或高爾基體區(qū)室，也被認為與NLRP3觸發(fā)有關。因此，NLRP3似乎可以通過感知多種信號而被激活，但這些信號究竟傳遞了何種特定的危險信息，以及NLRP3激活的最低要求是什么，目前仍不清楚。此外，在激活之前，NLRP3在轉錄和翻譯后水平也受到調(diào)控，這一過程被稱為預激（priming）。

除了生物能量和代謝功能之外，線粒體在內(nèi)源性凋亡途徑中也扮演著核心角色。在此途徑中，線粒體將細胞色素C（電子傳遞鏈[ETC]的固有組分）從線粒體嵴儲備中釋放到細胞質(zhì)，從而觸發(fā)凋亡體形成。與炎癥小體相似，凋亡體也由感受器和蛋白酶構成，其中APAF-1在細胞質(zhì)中感受細胞色素C，隨后caspase-9切割caspase-3以啟動凋亡。與焦亡截然不同的是，在凋亡過程中細胞膜完整性通常得以維持，因此凋亡的免疫原性較低。由此可見，線粒體處于細胞死亡決策的關鍵節(jié)點，此類決策的結果對于周圍組織實現(xiàn)強效保護性免疫與避免組織損傷以維持組織穩(wěn)態(tài)之間的平衡，具有根本性的影響。

在本研究中，德國弗萊堡大學Olaf Groß教授團隊等人試圖通過闡明線粒體在NLRP3激活與凋亡決策之間的作用。他們的研究結果揭示了這些細胞死亡途徑之間的交互串擾，也闡明了 NLRP3 的激活信號及其潛在的生理功能。

1.       NLRP3激活劑的共性效應：抑制線粒體ATP生成并阻斷凋亡

2.       分子機制：線粒體嵴重塑會滯留細胞色素C

3.       NLRP3激活的雙信號模型

4.       線粒體是細胞死亡方式的決策開關

 參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.023.

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